Forum Recklinghausena :: Zobacz temat - Wit D3 sympozjum 2017r.
 

FAQ  Szukaj  Użytkownicy  Grupy  Rejestracja  Zaloguj

Forum Recklinghausena Strona Główna » Ludzie » Choroba Recklinghausena i inne fakomatozy » Wit D3 sympozjum 2017r.

Wit D3 sympozjum 2017r.
Autor Wiadomość

Lipka 


Dołączyła: 05 Lis 2007
Posty: 547

Wysłany: 2017-12-11, 21:42   Wit D3 sympozjum 2017r.

Już pod koniec sympozjum padło hasło –wit D3.
Dr A. W. powiedziała- trzeba zrobić poziom Wit D3 we krwi i ustalić dawkę.
Działanie ochronne , p/udarowa. Brać ostrożnie- można wyhodować kamyczki.
………………..
Moja córka otrzymuje wit D3 od VIII 2014r.
Gdy zrobiłam badanie poziomu D3 we krwi przeczytałam: niedobór pełnoobjawowy !!!!
Podaję D3 od X-V. Latem na słoneczko ile się da :) .
Robię poziom D3 chociaż raz do roku . Obecnie ma poziom b. dobry.
Ja podaje Vigantol – bo jest w kroplach i lepiej się Karolci łyka.
D3+ K2MK7
…………………

Zachęcam do czytania:

Wpływ witaminy D na organizm człowieka
http://www.czytelniamedyc...-czlowieka.html

Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2015, s. 61-66

……………………
Stosowanie witaminy D w praktyce klinicznej
http://www.dobrametoda.co...0klinicznej.pdf
..................

http://rozanski.ch/forum/index.php?topic=83.360 Wit D3
……………………..
http://rozanski.ch/forum/index.php?topic=83.150
……………………….

………………………
Alina Kuryłowicz, Tomasz Bednarczuk, Janusz Nauman
Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego, Polska Akademia Nauk, Warszawa


Streszczenie
Postęp nauki spowodował, że zwiększyła się liczba chorób, których rozwój i przebieg może być uwarunkowany niedostatecznym podawaniem witaminy D. Chociaż najlepiej dotychczas udokumentowano związek niedoboru witaminy D z występowaniem chorób tkanki kostnej, to istnieją dane sugerujące, że wpływa on również na rozwój nowotworów i chorób autoimmunologicznych. W badaniach in vitro stwierdzono, że aktywny metabolit witaminy D — 1,25-dihydro-ksycholekalcyferol (1,25(OH)2D3) reguluje procesy wzrostu i różnicowania komórek, a także wpływa na funkcję komórek prezentujących antygen i limfocytów T. W badaniach in vivo zaobserwowano, że niedobór witaminy D przyspiesza rozwój chorób autoimmunologicznych i nowotworów u zwierząt. Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że niedobór wita¬miny D wiąże się również z częstszym występowaniem chorób autoimmunologicznych i nowotworów u ludzi. Czynnikiem decydującym o poziomie zaopatrzenia zdrowego człowieka w cholekalcyferol jest skórna synteza witaminy D. Zmiany trybu życia, zanieczyszczenia atmosferyczne, a także stosowanie filtrów słonecznych sprawiły, że współczesny Europejczyk otrzymuje zaledwie drobną część dawki promieniowania UV, którą otrzymywali jego przodkowie. Według najnowszych badań epidemiologicznych stężenia witaminy D w surowicy u osób zamieszkujących tereny położone w szerokościach geograficznych powyżej 34° N/S — w tym również w Polsce — są niższe od optymalnych. W niniejszej pracy dokonano przeglądu badań dotyczących potencjalnej roli witaminy D w rozwoju nowotworów i cho¬rób autoimmunologicznych, a także przedstawiono aktualne wytyczne na temat kryteriów rozpoznawania niedoborów witaminy D i zalecanej suplementacji.

CHOLEKALCYFEROL (WITAMINA D3)


Wstęp
Witaminę D3 (czyli cholekalcyferol, nazywana tu w skró¬cie witaminą D) postrzegano przede wszystkim jako czynnik regulujący gospodarkę wapniowo-fosforanową i metabolizm tkanki kostnej. Wyniki badań przeprowa¬dzonych w ciągu ostatnich lat sprawiły, że zmienia się pogląd na rolę pochodnych witaminy D w utrzymy¬waniu homeostazy wielu tkanek. Obecnie wiadomo, że aktywny metabolit witaminy D — 1,25-dihydroksycho¬lekalcyferol (ryc. 1) wpływa, między innymi na procesy wzrostu i różnicowania komórek, sekrecję niektórych hormonów, a także na regulację funkcji reprodukcyj¬nych. Odkrycie jądrowego receptora witaminy D (VDR, vitamin D receptor), a następnie stwierdzenie jego obec¬ności w komórkach immunokompetentnych i w komór¬kach linii nowotworowych, zapoczątkowało badania nad rolą pochodnych witaminy D w rozwoju i przebie¬gu chorób autoimmunologicznych i nowotworów.
Metabolizm i mechanizm działania witaminy D

Metabolizm witaminy D
Cholekalcyferol to związek z grupy sekosteroli, który do organizmu człowieka jest dostarczany wraz z dietą lub powstaje wskutek bioaktywacji pochodnej choleste-rolu (7-dehydrocholekalcyferolu) w skórze, pod wpły-wem promieniowania słonecznego (l = 280-315 nm). Następnie witamina D podlega kolejnym reakcjom hydroksylacji, z których pierwsza, w pozycji 25, ma miejsce w wątrobie. Reakcję tę katalizuje prawdopo-dobnie nie jeden enzym, a zespól 25-hydroksylaz wita-miny D, który tworzą białka cytochromowe (CYP, cyto-chrome protein): CYP27A1, CYP3A4 oraz CYP2R1 [2]. W wyniku wątrobowej hydroksylacji powstaje 25-hydro-ksycholekalcyferol (25(OH)D3) — główny krążący w or-ganizmie człowieka metabolit witaminy D. Stężenie 25(OH)D3 jest wykorzystywane w przesiewowej oce¬nie zaopatrzenia organizmu w witaminę D.
Kolejne hydroksylacje witaminy D mają miejsce w pozycjach 1 i/lub 24, w wyniku czego powstają odpo-wiednio 1,25-dihydroksycholekalcyferol i 24,25-dihy-droksycholekalcyferol (ryc. 1). Kluczowym enzymem dla syntezy 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (1,25(OH)2D3) — aktywnej biologicznie formy witaminy D jest 1a-hydroksylaza (CYP27B1). Podstawowym miejscem eks-presji CYP27B1 są komórki kanalika proksymalnego nerki, ale jej obecność stwierdza się również między innymi: w tkance kostnej, płucach, wątrobie, łożysku, skórze oraz w makrofagach. Działanie 1,25(OH)2D3 w tych tkankach ma przede wszystkim charakter lokalny, auto- i parakrynny.
Drugim produktem przemian 25(OH)D3 jest 24,25--dihydroksycholekalcyferol, którego syntezę katalizuje 24-hydroksylaza witaminy D (CYP24) obecna praktycz¬nie we wszystkich komórkach, na które działa witami-na D. Funkcja 24,25(OH)2D3 nie jest w pełni poznana, ale badania ostatnich lat pozwoliły stwierdzić, że bie¬rze on udział między innymi w regulacji wzrostu chrząstki i przebudowy tkanki kostnej [3]. Substratem dla CYP24 jest również 1,25(OH)2D3, a hydroksylacja w pozycji 24 stanowi pierwszy etap degradacji pochod-nych cholekalcyferolu. Regulatorem działania obu hydro-ksylaz (CYP27B1 i CYP24) jest, na zasadzie sprzężenia zwrotnego, sam 1,25(OH)2D3 (hamowanie aktywności CYP27B1, aktywacja CYP24). W procesie tym pośred-niczą także jony wapniowe, fosforanowe, parathormon, kalcytonina i inne hormony (w tym glukokortykoste-roidy, prolaktyna, somatotropina, trijodotyronina). Sko-ordynowane działanie CYP27B1 i CYP24 odpowiada za prawidłowe stężenie metabolitów witaminy D.
Zaledwie 0,04% 25(OH)D3 i 0,4% 1,25(OH)D3 krążą-cych we krwi jest w stanie „wolnym" (niezwiązanym z białkami transportującymi). Około 15% związane jest nie-specyficznie przez albuminy, natomiast większość — oko¬ło 85% — przez specyficzny nośnik globulinowy — biał¬ko wiążące witaminę D (DBP, vitamin D-binding protein), co zapewnia ich stabilność i dostępność komórkową [4].
Mechanizm działania witaminy D
Działanie 1,25(OH)2D3 na komórki docelowe odbywa się zarówno w mechanizmie pozagenomowym, jak i poprzez wpływ na genom. Pozagenomowe działanie witaminy D wiąże się z aktywacją kinaz tyrozynowych z rodziny Src (których geny wykazują homologię do genu v-src wirusa mięsaka Rous [Rous sarcoma virus]), a następnie uruchomieniem kaskady kinazy białkowej C lub kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAP, mitogen activated protein kinase). Mechanizmy aktywacji kinazy Src przez witaminę D nie są w pełni poznane i są obecnie przedmiotem badań [5].
Oddziaływanie genomowe odbywa się za pośred-nictwem wspomnianego już wcześniej receptora jądro-wego witaminy D (VDR, vitamin D receptor) i w ten spo¬sób pochodne cholekalcyferolu wpływają zarówno na homeostazę wapniową, jak i na ogólnoustrojowe pro¬cesy wzrostu, dojrzewania i różnicowania komórek.
Receptor jądrowy witaminy D, podobnie jak recep¬tor dla trijodotyroniny, czy receptor kwasu retinowe-go, należy do II klasy receptorów jądrowych. Działa jako zależny od liganda czynnik transkrypcyjny, który po związaniu odpowiednich sekwencji (VDRE, vitamin D responsive elements) w promotorach genów docelowych, reguluje ich ekspresję.
Po połączeniu receptora z pochodnymi cholekalcy-ferolu (ryc. 2) dochodzi do heterodimeryzacji z recepto-rem dla retinoidu X (RXR, retinoid X receptor), związania z VDRE, przyłączenia innych białek koaktywujących i korepresorowych, a wreszcie utworzenia preinicjacyj-nego kompleksu transkrypcyjnego [6].
Obecność VDR stwierdzono w jelicie, nerce, ko¬ściach i przytarczycach, czyli tkankach związanych z gospodarką mineralną, jak i w wielu innych tkankach, w tym między innymi w skórze, jelicie grubym, prosta-cie, sutku, mięśniach szkieletowych, mózgu, co dało początek badaniom dotyczącym tak zwanych ,,niekla-sycznych" lub ,,niekalcemicznych" działań witaminy D.

Witamina D a nowotwory
Jednym z pierwszych doniesień dotyczących niekalce-micznych mechanizmów działania pochodnych chole-kalcyferolu było stwierdzenie, że 1,25(OH)2D3 hamuje proliferację i stymuluje różnicowanie w komórkach li¬nii białaczkowych M1 i HL-60 [7]. Podobne obserwacje dotyczyły linii komórkowych pochodzących z nowotwo¬rów prostaty, jelita grubego, sutka, płuc i czerniaka, w których stwierdzono ekspresję genu VDR [8-10]. Odkrycia te zapoczątkowały badania nad mechanizmem antynowotworowego działania witaminy D i pozwalają sądzić, że możliwe będzie wykorzystanie cholekalcyferolu i jego analogów w terapii nowotworów.


Mechanizmy antynowotworowego działania witaminy D

Hamowanie proliferacji
Mechanizm hamowania proliferacji przez pochodne cholekalcyferolu może być różny w zależności od ro-dzaju komórek i tkanek. Jednym z procesów warunku-jących przechodzenie komórek z fazy G1 do S cyklu komórkowego jest fosforylacja białka retinoblastoma (Rb), co powoduje uwolnienie czynników transkryp-cyjnych z rodziny E2F aktywujących transkrypcję wie¬lu genów związanych z postępem cyklu komórkowe¬go, w tym cyklin E i A. Fosforylacja Rb jest katalizowa¬na przez cykliny G1 i zależne od nich kinazy (CDK, cy¬klin dependent kinase), których aktywność jest z kolei hamowana przez białko p21. W badaniach prowadzo-nych na komórkach linii lymph node, carcinoma, prostate (LNCaP) [11] oraz na linii komórek białaczkowych U937 [12] zaobserwowano, że 1,25(OH)2D3 połączony z VDR, wiąże się z miejscem regulatorowym w promotorze genu p21, zwiększając jego ekspresję, co prowadzi do hamowania kinaz CDK, braku fosforylacji Rb i zaha-mowania cyklu komórkowego w fazie G1 (ryc. 3). Hamowanie proliferacji komórek przez witaminę D. Jednym z procesów warunkujących przechodzenie komórek z fazy G1 do S cyklu komórkowego jest fosforylacja białka retinoblastoma (Rb), co powoduje uwolnienie czynników transkrypcyjnych aktywujących szereg genów związanych z postępem cyklu komórkowego. Fosforylacja Rb katalizowana jest przez cykliny G1 i zależne od nich kinazy (CDK, cyklin dependent kinase), których aktywność jest z kolei hamowana przez białka p21 i p27. Witamina D (VD) połączona ze swoim receptorem (VDR), wiąże się z miejscami regulatorowymi w promotorach genów p21i p27, zwiększając ich ekspresję, co prowadzi do hamowania kinaz CDK, braku fosforylacji Rb i zahamowania cyklu komórkowego w fazie G1 innych inhibitorów CDK, których ekspresja jest regu-lowana przez 1,25(OH)2D3 należy białko p27. W bada-niach prowadzonych na mysich embrionalnych fibro-blastach (MEFs, mouse embrionic fibroblasts), w których dokonano knockoutu genu p27 stwierdzono, że anty-proliferacyjne działanie cholekalcyferolu jest upośle-dzone [13].
Knockout genu Rb, nie powoduje jednak całkowite-go zahamowania proliferacji pod wpływem 1,25(OH)2D3, tak więc brak fosforylacji Rb nie jest prawdopodobnie jedynym mechanizmem antyproliferacyjnego działania witaminy D. Natomiast w komórkach pozbawionych dodatkowo genów kodujących dwa inne białka z ro¬dziny retinoblastoma: p107 i p130, stwierdzono całko¬wity brak wrażliwości na antyproliferacyjne działanie 1,25(OH)2D3, co sugeruje, że pochodne cholekalcyferolu oddziaływają prawdopodobnie na całą grupę tych białek.
Do innych opisywanych mechanizmów regulacji cyklu komórkowego przez 1,25(OH)2D3 należy hamo-wanie sygnałów mitogennych przekazywanych przez czynniki wzrostu, w tym między innymi receptor dla nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF, epithelial growth factor) [15], oraz pobudzanie szlaków transformującego czynnika wzrostu b (TGF-b, transforming growth factor b) i białek wiążących insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-BP, insulin-like growth factor binding protein), na przy-kład IGF-BP3 [16]. Wykazano również, że 1,25(OH)2D3 może hamować aktywność prostaglandyn, które dzia¬łają jako stymulatory wzrostu komórkowego. W bada-niach prowadzonych na linii komórek raka prostaty LNCaP stwierdzono, że 1,25(OH)2D3 może zarówno ograniczać syntezę PGE2 (poprzez hamowanie cyklo-oksygenazy 2), jak i zwiększać jej inaktywację (przez stymulację aktywności dehydrogenazy prostaglandy-nowej 15-PGDH, przekształcającej prostaglandyny do pochodnych ketonowych) [17].
Choć opisano wiele mechanizmów, na drodze któ¬rych 1,25(OH)2D3 mógłby potencjalnie hamować cykl komórkowy, dotychczas nie przeprowadzono przeko-nujących badań wyjaśniających, który z wymienionych tu szlaków odgrywa zasadniczą rolę w regulacji podzia-łów komórkowych. Możliwe jest, że w różnych typach komórek działają różne mechanizmy.

Aktywacja apoptozy
Zdolność 1,25(OH)2D3 do pobudzania apoptozy wyka-zano w różnych komórkach nowotworowych, między innymi w raku sutka, jelita grubego, prostaty, jednak dokładny mechanizm tego działania nie został jeszcze poznany [18]. Jednym ze szlaków aktywacji apoptozy pobudzanym przez pochodne witaminy D jest hamo-wanie ekspresji protoonkogenu bcl-2, co stwierdzono w komórkach raka sutka i liniach przewlekłej białaczki limfatycznej [19, 20]. W komórkach inwazyjnego raka sutka (SUM-159PT), poddanych działaniu 1,25(OH)2D3, zaobserwowano również zwiększenie ekspresji pro-apoptycznego białka Bax [21]. Ponadto, w komórkach linii LNCaP (z raka prostaty) oraz MCF-7 (z raka sutka) stwierdzono, że pochodne witaminy D mogą powodo¬wać uwalnianie cytochromu c z mitochondriów w me-chanizmie niezależnym od kaspaz.

Inne proponowane mechanizmy antynowotworowego działania witaminy D
W badaniach in vitro przeprowadzonych na liniach ko-mórkowych pochodzących z raka sutka i płuc, jak i w badaniach in vivo na zwierzęcych modelach nowo-tworów prostaty i pęcherza stwierdzono, że 1,25(OH)2D3 zmniejsza inwazyjność nowotworów [22-24]. Wśród proponowanych mechanizmów ,,antyinwazyjnego" działania witaminy D wymienia się: hamowanie aktyw-ności metaloproteaz i proteaz serynowych, wzrost eks¬presji kadheryny E i spadek ekspresji integryn a6 i b4.
Innym opisywanym mechanizmem antynowotwo-rowego działania 1,25(OH)2D3 jest hamowanie angio-genezy, obserwowane między innymi w raku prostaty [25]. Jednym z czynników pobudzających angiogene-zę jest interleukina 8 (IL-8, interleukin-8). W komórkach raka prostaty stwierdzono, że 1,25(OH)2D3, prawdopo-dobnie poprzez interakcję z podjednostką p65 czynni-ka jądrowego kB (NF-kB, nuclear factor kB), hamuje ak-tywację transkrypcji genu IL-8.
Warunkiem skutecznego działania witaminy D jest obecność w tkance jej aktywnego, niezmutowanego receptora. Obecność VDR stwierdzono w wielu ko-mórkach nowotworowych. W niektórych guzach, w tym w raku podstawnokomórkowym skóry i raku szyjki macicy, stwierdzono wzrost ekspresji VDR w porównaniu z tkankami zdrowymi (prawidłowymi keratynocytami i komórkami nabłonka szyjki macicy) [26, 27]. Zaobserwowano także różnice w ekspresji VDR w zależności od stopnia zróżnicowania guza, na przykład w raku sutka ekspresja genu VDR była zna¬cząco niższa w komórkach słabiej zróżnicowanych [28], czego nie potwierdziły jednak badania dotyczące innych nowotworów [29]. Ponadto w locus VDR, stwierdzo¬no obecność ponad 200 polimorfizmów (czyli mutacji, których częstość jest większa niż 1%), co świadczy, że jest to gen „dynamiczny" i „młody" ewolucyjnie [30]. W badaniach funkcjonalnych stwierdzono, że poszcze-gólne polimorfizmy mogą wpływać na aktywność trans-krypcyjną genu VDR, stabilność transkryptu (mRNA), zdolność wiązania ligandów przez receptor, a także na odpowiedź na leczenie pochodnymi cholekalcyferolu, preparatami wapnia i bifosfonianami [31-34]. Opisano również związek poszczególnych polimorfizmów genu VDR z rozwojem nowotworów u człowieka, w tym mię¬dzy innymi raka prostaty i sutka [35, 36].
W wielu typach nowotworów zaobserwowano me-chanizmy, które mają ograniczyć antyproliferacyjne i proapoptotyczne działanie 1,25(OH)2D3. Wśród opi-sywanych mechanizmów można wymienić:
— zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia 1,25(OH)2D3 przez wzmożoną transkrypcję genu CYP24, do którego amplifikacji dochodzi między innymi w raku sutka [37];
— fosforylację seryny w pozycji 260 RXR, co blokuje interakcję i heterodimeryzację z VDR w keratyno-
cytach [38];
— wzrost ekspresji korepresorów, na przykład media¬tora receptora kwasu retinowego i receptora trijo-dotyroniny (SMRT, silencing mediator of retinoid and thyroid receptors) w raku prostaty.

Niedobór witaminy D a występowanie nowotworów
Wyniki badań epidemiologicznych przeprowadzonych w ciągu ostatnich 20 lat sugerują, że zapadalność na wiele nowotworów, w tym między innymi na raka jeli-ta grubego, jajnika, sutka i prostaty, jest odwrotnie pro-porcjonalna do szerokości geograficznej i stężenia wi-taminy D w surowicy. Już w 1941 roku Apperly zaob-serwował, że w populacji osób białych zwiększona eks-pozycja na światło słoneczne koreluje ze zmniejszoną śmiertelnością z powodu wyżej wymienionych nowo-tworów, co potwierdzono w badaniach współczesnych [40]. Stwierdzono również, że u osób ze stężeniem 25(OH)D3 wyższym niż 50 nmol/l (20 ng/ml), ryzyko rozwoju nowotworów prostaty i jelita grubego jest mniejsze o 30-50%.
Hipotezę o związku niedoboru witaminy D z roz-wojem nowotworów potwierdzają wyniki doświadczeń na modelach zwierzęcych. W badaniach przeprowadzo-nych na myszach Balb/c, którym wszczepiono komórki linii raka jelita grubego (MC-26), u zwierząt, u których wywołano niedobór witaminy D (stężenie 25(OH)D3 niższe niż 5 ng/ml) stwierdzono szybszy rozwój guzów (średnio o 80%) w stosunku do zwierząt z prawidło-wymi stężeniami 25(OH)D3 [43]. Z kolei wyniki badań na myszach z knockoutem genu VDR sugerują, że nie-dobór witaminy D nie wywołuje rozwoju nowotworów per se, a raczej stanowi czynnik promujący nowotwo-rzenie — u zwierząt tych nie stwierdzono spontanicz-nego rozwoju nowotworów, natomiast obserwowano zwiększoną podatność na rozwój między innymi raka sutka, skóry i białaczek pod wpływem znanych kance-rogenów i onkogenów [44].
W badaniach epidemiologicznych przeprowadzo-nych w populacji Stanów Zjednoczonych, w których dodatkowo uwzględniono wpływ innych czynników ryzyka rozwoju nowotworów, takich jak między inny-mi: spożycie alkoholu, palenie tytoniu, status ekono-miczny i zanieczyszczenie środowiska [45] stwierdzo¬no, że niezależnie od działania innych potencjalnych kancerogenów, zapadalność na raka jelita grubego, żołądka, płuc i sutka była odwrotnie proporcjonalna do ekspozycji na promieniowanie UVB [40]. Podobnych wyników dostarczyły badania przeprowadzone w la-tach 1989-1991 w Europie.
Prowadzi się również badania epidemiologiczne dotyczące związku niedoborów witaminy D z przeży-walnością w przebiegu chorób nowotworowych. Ist-nieją pojedyncze doniesienia sugerujące, że wśród osób zapadających na choroby nowotworowe w sezonie let-nio-jesiennym, kiedy jest większa ekspozycja na świa¬tło słoneczne i tym samym aktywniejsza synteza wita¬miny D w skórze, stwierdza się dłuższą przeżywalność w przebiegu nowotworów sutka, jelita grubego i pro¬staty, w stosunku do osób zdiagnozowanych w okresie zimowo-wiosennym [47]. Wśród chorych operowanych z powodu nowotworów płuc, zaobserwowano wyższy odsetek przeżyć 5-letnich u osób z prawidłową zawar-tością witaminy D w diecie (72%), w stosunku do osób z niedoborami (29%) [48]. Obecnie zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w Europie prowadzi się badania epidemiologiczne mające na celu zbadanie związku między ekspozycją na promieniowanie UVB a przeżywalnością w przebiegu nowotworów (EUROCARE, SEER).

Zastosowanie witaminy D w terapii nowotworów
Wyniki badań potwierdzających antyproliferacyjne i proapoptotyczne właściwości cholekalcyferolu dają nadzieję na możliwość wykorzystania tych związków w terapii nowotworów. Poważnym ograniczeniem sto-sowania pochodnych witaminy D w monoterapii cho-rób nowotworowych jest ich działanie kalcemiczne, dlatego w większości przypadków znajdują one zasto-sowanie w terapii łączonej, co pozwala na użycie mniej-szych dawek. W warunkach in vitro, jak i in vivo opisa¬no bowiem wiele potencjalnych interakcji z lekami sto-sowanymi w leczeniu chorób rozrostowych, w wyniku których dochodzi do potencjalizacji działania pochod-nych witaminy D, między innymi z deksametazonem, taksanami, docetakselem i paclitakselem, pochodnymi platyny, tamoksyfenem i retinoidami [9]. Stwierdzono również, że analogi witaminy D, na drodze różnych mechanizmów (np. poprzez indukcję ekspresji p21), mogą zwiększać radioczułość, na przykład komórek raka prostaty (LNCaP) i sutka (MCF-7) [49, 50].
W pilotażowych badaniach klinicznych przeprowa-dzonych na 7 chorych z rakiem prostaty, u których za-stosowano 1,25(OH)2D3 w dawce 0,5-2,5 jg/d przez okres 6-15 miesięcy, u wszystkich stwierdzono obniże¬nie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA, prostate specific antigen), przy czym u 6 pacjentów był on znamienny statystycznie [51]. W innym badaniu, 37 chorym z niewrażliwym na androgeny rakiem pro¬staty, podawano w 1. dobie 1,25(OH)2D3 w dawce 0,5 jg, w 2. dobie — docetaksel (36 mg/m2) i leczenie to powta¬rzano przez kolejnych 6 tygodni. Podczas badania cho¬rzy pozostawali na diecie zawierającej 400-500 mg wap-nia/d. Po 8 tygodniach od wdrożenia leczenia u 30 (81%) chorych uzyskano znamienne statystycznie obniżenia stężenia PSA i jest to odsetek wyższy niż w grupie cho-rych otrzymujących wyłącznie docetaksel [52]. Te obie-cujące wyniki wstępnych obserwacji klinicznych były podstawą do zaplanowania wieloośrodkowych badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby nad zastosowaniem pochodnych cholekalcyferolu w terapii łączonej z docetakselem w raku sutka i trzust¬ki (OHSU Cancer Institute). Trwają również badania nad zastosowaniem 1,25(OH)2D3 z deksametazonem, pacli-takselem i karboplatyną [53].
W związku z ograniczeniem w stosowaniu 1,25(OH)2D3 jakie stanowi hiperkalcemia, trwają intensywne prace nad syntezą analogów witaminy D, równie skutecznych w swoim działaniu antynowotworowym, a o zmniejszo¬nym potencjale kalcemicznym. Dotychczas poznano kil¬kaset pochodnych cholekalcyferolu, z których część jest już w fazie badań klinicznych, na przykład kalcipotriol, który podawany miejscowo znajduje zastosowanie w leczeniu skórnych przerzutów raka sutka [54].

Witamina D a choroby autoimmunologiczne

Wpływ witaminy D na układ immunologiczny
Badania nad wpływem 1,25-dihydroksycholekalcyfero-lu na układ immunologiczny dotyczą głównie komó-rek prezentujących antygen oraz limfocytów T.

Badania nad wpływem 1,25(OH)2D3 na komórki prezentujące antygen
W badaniach dotyczących działania pochodnych wita-miny D na komórki prezentujące antygen oceniano wpływ 1,25(OH)2D3 na różnicowanie, dojrzewanie i funkcję komórek dendrytycznych.
W warunkach in vitro ludzkie monocyty krwi ob-wodowej różnicują się do niedojrzałych komórek den-drytycznych pod wpływem interleukiny 4 (IL-4, inter-leukin-4) oraz czynnika stymulującego tworzenie kolo-nii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, granulocyte-macrophages colony stimulating factor) [55], czemu towarzyszy wzrost ekspresji cząsteczki kostymulującej 1a (CD1a, cluster of differentiation). Badając metodą cy-tometrii przepływowej hodowle monocytów poddane działaniu 1,25(OH)2D3, nie obserwowano wzrostu eks¬presji CD1a pod wpływem IL-4 i GM-CSF [56]. Dojrze-waniu komórek dendrytycznych towarzyszy natomiast zmniejszenie ekspresji cząsteczki CD1a, a wzrost eks¬presji innych cząsteczek kostymulujących, między innymi CD40, CD83, CD86. W warunkach doświadczal¬nych podobne zmiany stwierdza się, poddając niedoj-rzałe komórki dendrytyczne na przykład działaniu liposacharydu (LPS, liposacharid) [57]. W hodowli nie-dojrzałych komórek dendrytycznych z LPS, po doda-niu 1,25(OH)2D3, obserwowano około 50-procentowe zmniejszenie ekspresji cząsteczek CD40, CD83, CD86 w porównaniu z komórkami kontrolnymi, co świadczy o zahamowaniu ich dojrzewania [56].
W badaniach przeprowadzonych na hodowlach dojrzałych komórek dendrytycznych aktywowanych ligandem CD40 stwierdzono wzrost stężenia cytokin, w tym interleukiny 10 (IL-10, interleukine-10) oraz inter-leukiny 12 (IL-12, interleukine-12) [58]. Z kolei po doda¬niu do hodowli 1,25(OH)2D3 zaobserwowano obniże-nie stężenia IL-12 (cytokiny stymulującej między inny¬mi powstawanie limfocytów T pomocniczych 1 [Th1, T helper 1]) oraz 7-krotny wzrost syntezy IL-10 (która m.in. bierze udział w hamowaniu wytwarzania cytokin prozapalnych, w tym interferonu g [IFN-g, interferon g]
oraz IL-2) [56].
Niedawno poznano niektóre z molekularnych me-chanizmów w jakich witamina D może wpływać na działanie komórek prezentujących antygen. W bada-niach nad regulacją promotora genu GM-CSF, na pod-stawie testów opóźnienia migracji w żelu, stwierdzo¬no, że sekwencja wiążąca VDR nakłada się częściowo na sekwencję wiążącą czynnik jądrowy AT (NF-AT, nuclear factor of activated T-cells). W testach koimmuno-precypitacji DNA zaobserwowano, że w obecności 1,25(OH)2D3 monomer VDR może blokować miejsce wią-zania NF-AT [59]. Natomiast w badaniach nad regulacją promotora genu IL-12 stwierdzono, że w obecności 1,25(OH)2D3 heterodimer VDR/RXR może blokować miejsce wiązania czynnika jądrowego KB (NF-KB) [60].
W badaniach in vivo zaobserwowano, że po poda¬niu 1,25(OH)2D3 u 50% badanych myszy wydłuża się czas utrzymania przeszczepów wysp trzustkowych. Na powierzchni komórek dendrytycznych pochodzących od zwierząt po przeszczepie poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 stwierdzono niski poziom ekspresji cząste-czek kostymulujących (CD40, CD80, CD86), w porów-naniu ze zwierzętami kontrolnymi.

Badania nad wpływem 1,25(OH)2D3 na limfocyty T
W testach proliferacji jednojądrzastych komórek krwi obwodowej stwierdzono, że pod wpływem 1,25(OH)2D3 dochodzi do hamowania indukowanej antygenem (KLH, keyhole limpet hemocyanin) proliferacji limfocytów T, czego nie obserwowano w hodowlach limfocytów sty-mulowanych mitogenami (konkawaliną A i fitohe-maglutyniną) [62].
Badając ekspresję genów cytokin w hodowlach lim-focytów T krwi obwodowej stymulowanych fitohema-glutyniną, a następnie poddanych działaniu 1,25(OH)2D3, zaobserwowano, zarówno na poziomie mRNA, jak i białka, zmniejszenie ekspresji genów IL-2 i IFN-g [63, 64]. Natomiast wyniki badań oceniających wpływ 1,25(OH)2D3 na syntezę IL-4 (cytokiny wydzielanej głównie przez limfocyty Th2) są niejednoznaczne. W badaniu przepro-wadzonym na hodowlach limfocytów T CD4+ stymu-lowanych syntetycznym peptydem OVA (fragmentem owalbuminy) i poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 od-notowywano wzrost stężenia IL-4 [65]. Natomiast w badaniu oceniającym profil cytokin wydzielanych przez hodowlę limfocytów T CD4+ poddanych stymulacji za pomocą przeciwciał anty-CD3 i anty-CD28, po dodaniu 1,25(OH)2D3 obserwowano obniżenie stężenia IL-4 [66]. Z kolei w hodowli limfocytów T krwi obwo-dowej stymulowanych fitohemaglutyniną, a następnie IL-2 (pobudzającą różnicowanie limfocytów T w kie-runku limfocytów cytotoksycznych), po dodaniu 1,25(OH)2D3 nie stwierdzono wzrostu syntezy IL-4, w porównaniu z hodowlą kontrolną, stymulowaną sa¬mym mitogenem [67].
Częściowo poznano już molekularny mechanizm, w jakim 1,25(OH)2D3 może regulować ekspresję genów cytokin wydzielanych przez limfocyty T. W badaniach nad regulacją promotora genu IL-2, w testach koimmu-noprecypitacji DNA zaobserwowano, że w obecności 1,25(OH)2D3 heterodimer VDR/RXR może blokować miejsce wiązania czynnika transkrypcyjnego NF-AT, a także czynnika AP-1 (activating protein) [68]. Natomiast w promotorze genu IFN-g stwierdzono obecność nega-tywnego VDRE (nVDRE), który po związaniu komplek-su 1,25(OH)2D3-VDR/RXR hamuje transkrypcję genu [69].

Niedobór witaminy D a występowanie chorób autoimmunologicznych
Pod wpływem różnorodnych czynników środowisko-wych, u osób z odpowiednią predyspozycją genetyczną może dojść do przełamania tolerancji względem wła-snych antygenów i rozwoju procesów autoimmunolo-gicznych [70].
Niedobór witaminy D, poprzez zachwianie równo-wagi immunologicznej, może stanowić czynnik środo-wiskowy sprzyjający rozwojowi zjawisk autoimmuno-logicznych. Potwierdzają to badania przeprowadzone na zwierzęcych modelach chorób autoimmunologicznych, na przykład: zaobserwowano, że niedobór cholekalcy-ferolu w diecie przyspiesza u myszy zimmunizowanych antygenami mieliny (np.: MOG35-55) wystąpienie obja-wów doświadczalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia (EAE, experimental allergic encephalomyelitis), które stanowi model stwardnienia rozsianego [71].
Zaobserwowano również, że podawanie 1,25(OH)2D3 (i jego analogów) może wpływać na przebieg chorób autoimmunologicznych, a nawet zapobiegać ich wystą-pieniu. Podanie 1,25(OH)2D3 myszom w ciągu 14 dni od immunizacji kolagenem typu II, całkowicie zapobie¬ga rozwojowi zapalenia stawów (CIA, collagen induced arthritis -- model reumatoidalnego zapalenia stawów) [72]. Natomiast suplementacja 1,25(OH)2D3 w diecie u myszy z CIA zapobiega rozwojowi ciężkich objawów zapalenia. Podobnie u myszy NOD (nonobese diabetic — myszy, u których, wskutek autoimmunologicznego zapalenia wysp trzustkowych, dochodzi do rozwoju cukrzycy insulinozależnej) zaobserwowano, że poda¬nie 1,25(OH)2D3 przed ukończeniem 3. tygodnia życia zapobiega wystąpieniu choroby [73]. Natomiast w ba-daniu immunohistochemicznym wysp trzustkowych pochodzących od dorosłych zwierząt chorych na cu-krzycę, które otrzymywały analog 1,25(OH)2D3 (Ro 26-2198) opisywano ograniczenie (o ok. 50%) nacieku za-palnego w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi otrzymującymi placebo [74]. Z kolei w badaniu histolo-gicznym wycinków rdzenia kręgowego zwierząt z EAE, którym podawano analog witaminy D (Ro 63-2023), obserwowano ograniczenie nacieku limfocytarnego i zmniejszenie liczby ognisk demielinizacji [75].
Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że nie-dobór cholekalcyferolu w diecie wiąże się z częstszym występowaniem chorób autoimmunologicznych u lu-dzi, a właściwa suplementacja preparatami witaminy D może stanowić czynnik ochronny [76]. Zaobserwo¬wano, że w populacjach rasy kaukaskiej zachorowal¬ność na stwardnienie rozsiane jest wyższa w rejonach o mniejszym nasłonecznieniu, a przebieg choroby od-powiada sezonowym zmianom w stężeniach 25(OH)D3 (zaostrzenia w sezonie wiosennym, kiedy stwierdza się najniższe stężenie 25(OH)D3 w surowicy) [77, 78]. Obser-wacje te potwierdzono w badaniu prospektywnym, w którym wykazano, że dzienne spożycie witaminy D w dawce większej niż 400 jm./dobę zmniejsza ryzyko zachorowania na stwardnienie rozsiane (ryzyko względne [RR, relative risk] — 0,59) [79]. Podobne wy¬niki uzyskano, badając związek pomiędzy zawartością witaminy D w diecie a częstością występowania reu-matoidalnego zapalenia stawów (RR = 0,67) [80]. Wy-kazano również, że niedobór witaminy D w ciągu pierwszych 12 miesięcy życia stanowi czynnik ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 1 (RR = 3,0) [81].
Należy jednak nadmienić, że podobnie jak w przy-padku nowotworów, u zwierząt doświadczalnych, u których dokonano delecji/knockoutu genu vdr (co teo-retycznie powoduje wyłączenie działania 1,25(OH)2D3) nie stwierdza się tendencji do spontanicznego rozwo¬ju chorób autoimmunologicznych. Wyłączenie genu vdr może jednak wpłynąć na przebieg tych chorób, o czym świadczą wyniki badań przeprowadzonych między innymi na myszach z knockoutem genu IL-10, u któ¬rych dochodzi do spontanicznego rozwoju nieswo¬istych zapalnych chorób jelit. U zwierząt tych dokona¬nie dodatkowo delecji genu vdr, zaostrza objawy cho¬roby i 100% zwierząt umiera przed ukończeniem 8. ty¬godnia życia [82]. Prawdopodobnie więc niedobór witaminy D nie jest kluczowym, a jednym z wielu czyn¬ników sprzyjających powstawaniu zjawisk autoimmu-nologicznych. Związek z podatnością do rozwoju cho-rób autoimmunologicznych mogą mieć również poli-morfizmy genu VDR, o czym świadczą wyniki badań asocjacyjnych przeprowadzonych w różnych popula-cjach, między innymi stwardnieniem rozsianym, reu-matoidalnym zapaleniem stawów, cukrzycą typu 1, a w populacji polskiej również z rozwojem choroby Gra-vesa-Basedowa [83-86].

Zastosowanie witaminy D w terapii chorób o podłożu immunologicznym
Obecnie, pochodne witaminy D znajdują zastosowa¬nie w leczeniu łuszczycy, przewlekłej zapalnej choro¬by skóry prawdopodobnie o podłożu autoimmunolo-gicznym. Pierwsze doniesienie na ten temat dotyczy chorego, u którego po doustnym podaniu 1a-hydrok-sycholekalcyferolu (1a(OH)D3) w celu leczenia osteopo-rozy, stwierdzono remisję zmian łuszczycowych [87]. W następnych badaniach klinicznych zaobserwowano, że stosowanie pochodnych witaminy D zarówno zew-nętrznie (1,25(OH)2D3, 1,24(OH)2D3, kalcipotriol), jak i systemowo (1a(OH)D3, 1,25(OH)2D3) po kilku tygo-dniach terapii powoduje poprawę kliniczną leczonych zmian u około 70-80% chorych (ocena według skal To-tal Severity Score [TSS], Psoriasis Area Severity Index [PASI]) [88]. W badaniach eksperymentalnych na ho-dowlach keratynocytów zaobserwowano między inny¬mi, że w komórkach poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 dochodzi do ograniczenia inkorporacji znakowanych prekursorów syntezy DNA — 3H-tymidyny i 5-bromo--2-deoksyurydyny — co świadczy o ograniczeniu proli-feracji. Po dodaniu 1,25(OH)2D3 do hodowli keratyno-cytów obserwowano również wzrost tworzenia tak zwanych zrogowaciałych kopert (cornified envelopes), których obecność jest jednym ze wskaźników zróżnico¬wania [89]. Ponadto opisywano wpływ pochodnych wi-taminy D na profil wydzielanych w zmianach łuszczyco¬wych cytokin: w biopsjach pobranych ze zmian łuszczy-cowych od chorych leczonych analogiem witaminy D (kal-cipotrien) zaobserwowano wzrost stężenia IL-10 (o 57%), a zmniejszenie stężenia IL-8 (o 70%), w porównaniu z grupą chorych, którym podawano placebo [90].
Stosowanie pochodnych cholekalcyferolu w leczeniu innych chorób o podłożu autoimmunologicznym, jak dotąd ma charakter eksperymentalny. Znane są pojedyn-cze doniesienia o próbach leczenia osteoporozy w prze-biegu reumatoidalnego zapalenia stawów za pomocą 1a-hydroksycholekalcyferolu czy też o podawaniu 1,25(OH)2D3 chorym z obniżoną gęstością mineralną tkan-ki kostnej w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa.

Niedobory witaminy D — zalecenia i suplementacja
W ostatnich latach, wraz ze wzrostem wiedzy na temat roli pochodnych cholekalcyferolu w utrzymaniu home-ostazy organizmów, zmieniono kryteria oceny zaopa-trzenia w witaminę D.
Według najnowszych zaleceń, wartości stężeń 25(OH)D3
poniżej 25 nmol/l (10 ng/ml) definiowane są jako ciężki niedobór witaminy D (defi-ciency), skutkujący rozwojem krzywicy, osteomalacji, miopatii i nadczynności przytarczyc.
w granicach 25-50 nmol/l (10-20 ng/ml) określane są jako stan ,,nieadekwatnego zaopatrzenia organizmu w witaminę D" (insufficiency), charakteryzujący się podwyższonymi wartościami PTH i zmniejszonym wchłanianiem wapnia w przewodzie pokarmowym, czasami również obniżoną gęstością mineralną kości.
Wartości stężeń25(OH)D3 w zakresie 50-100 nmol/l (20-40 ng/ml), to według obecnych zaleceń hipowitaminoza, której odpowiada niedobór witaminy D w magazynach.
Prawidłowe stężenia 25(OH)D3 (adequacy) mieszczą się w zakresie 100-250 nmol/l (40-100 ng/ml), a wyższe wartości oznaczają już zatrucie witaminą D [92].
Opublikowano wiele badań, których wyniki pozwa-lają przypuszczać, że stężenia witaminy D w surowicy u osób zamieszkujących tereny położone w szeroko-ściach geograficznych powyżej 34° N/S — w tym w Sta¬nach Zjednoczonych, Kanadzie i w wielu krajach euro-pejskich — są niższe od optymalnych [93]. W szeroko-ściach geograficznych odpowiadających warunkom polskim odpowiednie zaopatrzenie w witaminę D można osiągnąć w okresie od marca do września, eks-ponując na przykład dłonie, ramiona i twarz na czas wynoszący 25% wymaganego do wywołania lekkiego zaróżowienia skóry (1 dawka rumieniowa, różna dla poszczególnych karnacji). W okresie jesienno-zimowym zaleca się doustną suplementację. Tymczasem w bada¬niu przeprowadzonym w 2002 roku, dotyczącym dzien-nego spożycia witaminy D w grupie dziewcząt 12-let-nich oraz starszych kobiet w wieku 70-75 lat, w 4 pań-stwach europejskich: Danii, Finlandii, Irlandii i Polsce [94] stwierdzono, że niezależnie od badanego kraju, dzien¬ne spożycie witaminy D było niższe od zalecanego, przy czym najniższe wartości stwierdzono w Polsce (3,1 mg/d u dziewcząt i 3,8 mg/d u starszych kobiet) i w Danii (odpowiednio 2,4 mg/d i 3,4 mg/d). W Polsce stwierdzono również najniższą częstość stosowania su-plementów: 23% wśród starszych kobiet i 11% wśród dziewcząt.
Wśród czynników, które należy uwzględnić przy wyodrębnianiu osób narażonych na niedobory witami-ny D, znajdują się zarówno te, które wpływają na jej przy-swajanie z przewodu pokarmowego (wiek, dieta), jak i na syntezę skórną. Według profesora Michaela F. Ho-licka z Boston University School of Medicine, czynnikiem decydującym o poziomie zaopatrzenia zdrowego czło-wieka w cholekalcyferol jest skórna synteza witaminy D. Czynniki wpływające na wydajność skórnej syntezy witaminy D można podzielić na zewnętrzne i wewnętrz¬ne.
Do czynników zewnętrznych zalicza się: szerokość geograficzną, porę dnia i roku, zachmurzenie, grubość warstwy ozonowej (która absorbuje UVB) i zanieczysz¬czenia atmosfery.

Do czynników wewnętrznych:
— rodzaj skóry (zawarta w skórze melanina pochłania promieniowanie UV i wydajność syntezy witaminy D jest odwrotnie proporcjonalna do zawartości me-laniny);
— wiek (wraz z wiekiem zmniejsza się zawartość 7-de-hydrocholekalcyferolu w keratynocytach);
— stosowanie filtrów słonecznych (np. zastosowanie kremu z filtrem nr 15 zmniejsza skórną syntezę wi-taminy D o 99,9%);
— czynniki behawioralne [9].
U osób zamieszkałych na terenach o wyraźnej se-zonowości, a co za tym idzie rocznej zmienności nasło-necznienia, stwierdza się sezonowe fluktuacje w stęże-niach 25(OH)D3 w surowicy, przy czym maksymalne stężenia witaminy D obserwuje się około 2 miesiące po okresie największej ekspozycji na promieniowanie sło-neczne. Biorąc jednocześnie pod uwagę fakt, że pro-mieniowanie UV jest podstawowym czynnikiem śro-dowiskowym sprzyjającym rozwojowi nowotworów skóry, zaleca się krótkie, regularne ekspozycje na dzia-łanie światła słonecznego, które są również najbardziej skuteczne z punktu widzenia wydajności syntezy wi-taminy D [95].
Dotychczas brakuje badań, które potwierdziłyby możliwość całkowitej kompensacji braku skórnej syn-tezy witaminy D przez jej odpowiednie dostarczanie w diecie lub przez stosowanie suplementów [96]. Nale¬ży tu nadmienić, że powszechnie jako suplement sto¬suje się witaminę D2, której przyswajalność odbiega od przyswajalności cholekalcyferolu [97]. Według najnow-szych zaleceń w sezonie zimowym dzienne zalecane spożycie witaminy D, które pozwala na utrzymanie pra-widłowego stężenia 25(OH)D3 w surowicy wynosi oko-ło 50 mg, co odpowiada 2000 jm. (1 jm. = 0,025 mg wita-miny D). Są to wartości wyższe od dotychczas propa-gowanych przez Instytut Żywności i Żywienia: 400 jm.
— dla dzieci do 12. roku życia, kobiet w ciąży i karmią-cych, 300 jm. — dla młodzieży, 200 jm. — dla dorosłych. Dotychczasowe zalecenia odnośnie dziennego zapotrzebowania na witaminę D dotyczyły dawek, które zapewniłyby homeostazę gospodarki mineralnej i zapobiegały rozwojowi krzywicy i osteomalacji (100 jm. zapobiega osteomalacji, 200 jm. wystarcza do podtrzymania stężenia witaminy D na poziomie 25 nmol/l [10 ng/ml]) i powstały przed zmianą kryteriów rozpoznania niedoborów Wit D.

Lista naturalnych produktów żywnościowych sta-nowiących dobre źródło witaminy D jest stosunkowo uboga, należy tu wymienić przede wszystkim ryby morskie (w tym łosoś, śledź, sardynki, makrela), nie-wielkie ilości witaminy D można znaleźć w jajach, czer-wonym mięsie i tłuszczach zwierzęcych. W Stanach Zjednoczonych produkty, takie jak: mleko, masło i margaryny, soki, płatki śniadaniowe są wzbogacane w witaminę D. W Europie wzbogacanie żywności w witaminę D było powszechne do końca lat 40. XX wie-ku. Wówczas to w Wielkiej Brytanii stwierdzono wiele przypadków hiperkalcemii u dzieci, której źródłem było nadmierne spożycie witaminy D ze wzbogaconej żyw¬ności. Prawdopodobną przyczyną tego stanu rzeczy była niedoskonałość metod laboratoryjnych stosowa-nych wówczas do oznaczania stężenia witaminy D w żywności. Przypadki zatruć witaminą D u dzieci spo-wodowały wprowadzenie zakazu wzbogacania nią żywności w większości krajów Europy [9]. Obecnie przypadki zatrucia pochodnymi cholekalcyferolu są niezmiernie rzadkie. Amerykański Instytut Medycyny ustalił dopuszczalną bezpieczną dzienną dawkę wita-miny D dla dzieci poniżej 1. roku życia na 1000 jm., a dla dorosłych — na 2000 jm. Objawy intoksykacji po¬jawiają się, gdy stężenie 25(OH)D3 w surowicy prze¬kroczy 250 nmol/l. Należy również nadmienić, że wszystkie notowane dotychczas przypadki zatrucia witaminą D dotyczą przewlekłego spożywania jej w dawkach ponadfarmakologicznych. Nadmiar chole-kalcyferolu zsyntetyzowanego w skórze ulega natomiast rozkładowi pod wpływem promieniowania UV.

Wnioski
Wraz z postępem nauki zwiększa się liczba chorób, których rozwój i przebieg może być uwarunkowany niedoborem witaminy D. Choć dotychczas najlepiej udokumentowano związek niedoborów witaminy D z występowaniem chorób tkanki kostnej, to badania epidemiologiczne dostarczają również dowodów na po-tencjalny wpływ pochodnych cholekalcyferolu na rozwój wielu nowotworów i chorób autoimmunologicznych. W badaniach in vitro stwierdzono, że aktywny metabo¬lit witaminy D — 1,25(OH)2D3 reguluje procesy wzro¬stu i różnicowania komórek, a także wpływa na funk¬cję komórek prezentujących antygen i limfocytów T. W badaniach in vivo wykazano skuteczność cholekal-cyferolu w hamowaniu progresji nowotworów i cho¬rób autoimmunologicznych u zwierząt, a pochodne witaminy D już dziś znajdują zastosowanie w terapii nowotworów prostaty i łuszczycy u ludzi. Coraz wię¬cej jest też badań wskazujących na powszechność wy-stępowania niedoborów witaminy D, co wiąże się przede wszystkim z ograniczeniem skórnej syntezy cholekalcyferolu. Zmiany trybu życia, zanieczyszcze¬nia atmosferyczne, a także stosowanie filtrów słonecz¬nych sprawiły, że współczesny Europejczyk otrzymu¬je zaledwie drobną część dawki promieniowania UV, którą otrzymywali jego przodkowie. Niedobory wita-miny D spowodowane ograniczoną skórną syntezą trudno uzupełnić cholekalcyferolem z diety, ponieważ niewiele naturalnych produktów żywnościowych jest bogatych w tę witaminę. Dlatego mieszkańcom krajów, w których nie prowadzi się powszechnie wzbogacania produktów żywnościowych w cholekalcyferol (w tym Polski), zaleca się obecnie stosowanie doustnej suple-mentacji witaminy D, nie tylko w ramach profilaktyki krzywicy i osteomalacji, ale również chorób autoimmu-nologicznych i nowotworów.


Piśmiennictwo
1. Walters MR. Newly identified actions of the vitamin D endo-crine system. Endocr Rev 1992; 13: 719-764.
2. Prosser E, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci 2004; 29:
664-673.
3. St-Arnaud R, Glorieux FH. 24,25-Dihydroxyvitamin D-active
metabolite or inactive catabolite? Endocrinology 1998; 139:
3371-3374.
4. White P, Cooke N. The multifunctional properties and charac-
teristics of vitamin D-binding protein. Trends Endocrinol Me-
tab 2000; 11: 320-327.
5. Gniadecki R. Nongenomic signaling by vitamin D: a new face
of Src. Biochem Pharmacol 1998; 56: 1273-1277.
6. Puzianowska-Kuznicka M, Pietrzak M, Turowska O i wsp.
Thyroid hormones and their receptors in the regulation of cell
proliferation. Acta Biochim Pol 2006; 53: 641-650.
7. Tanaka H, Abe E, Miyaura C i wsp. 1 alpha,25-Dihydroxycho-
lecalciferol and a human myeloid leukaemia cell line (HL-60).
Biochem J 1982; 204: 713-719.
8. Colston K, Colston MJ, Feldman D. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and malignant melanoma: the presence of receptors and inhibi-tion of cell growth in culture. Endocrinology 1981; 108: 1083-1086.
9. Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and pre-vention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular
disease. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1678-8168.
10. Skowronski RJ, Peehl DM, Feldman D. Vitamin D and prostate
cancer: 1,25 dihydroxyvitamin D3 receptors and actions in hu-
man prostate cancer cell lines. Endocrinology 1993; 132 (5):
1952-1960.
11. Zhuang SH, Burnstein KL. Antiproliferative effect of 1alpha,
25-dihydroxyvitamin D3 in human prostate cancer cell line LNCaP
involves reduction of cyclin-dependent kinase 2 activity and per-
sistent G1 accumulation. Endocrinology 1998; 139: 1197-1207.
12. Liu M, Lee MH, Cohen M i wsp. Transcriptional activation of
the Cdk inhibitor p21 by vitamin D3 leads to the induced diffe-
rentiation of the myelomonocytic cell line U937. Genes Dev
1996; 10: 142-153.
13. Wade WN, Willingham MC, Koumenis C i wsp. p27Kip1 is es-
sential for the antiproliferative action of 1,25-dihydroxyvita-
min D3 in primary, but not immortalized, mouse embryonic
fibroblasts. J Biol Chem 2002; 277: 37 301-37 306.
14. Verlinden L, Eelen G, Van Hellemont R i wsp. 1 alpha, 25-Di-
hydroxyvitamin D(3)-induced down-regulation of the check-
point proteins, Chk1 and Claspin, is mediated by the pocket
proteins p107 and p130. J Steroid Biochem Mol Biol 2007
(w druku).
15. Desprez PY, Poujol D, Falette N i wsp. 1,25-Dihydroxyvitamin
D3 increases epidermal growth factor receptor gene expres-
sion in BT-20 breast carcinoma cells. Biochem Biophys Res Com-
mun 1991; 176: 1-6.
16. Bouillon R, Eelen G, Verlinden L i wsp. Vitamin D and cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2006; 102: 156-162.
17. Moreno J, Krishnan AV, Peehl DM i wsp. Mechanisms of vita-min D-mediated growth inhibition in prostate cancer cells: in-hibition of the prostaglandin pathway. Anticancer Res 2006;
26: 2525-2530.
18. Beer TM, Myrthue A. Calcitriol in cancer treatment: from the
lab to the clinic. Mol Cancer Ther 2004; 3: 373-381.
19. Elstner E, Linker-Israeli M, Said J i wsp. 20-epi-vitamin D3 ana-
logues: a novel class of potent inhibitors of proliferation and
inducers of differentiation of human breast cancer cell lines.
Cancer Res 1995; 55: 2822-2830.
20. Xu HM, Tepper CG, Jones JB i wsp. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 protects HL60 cells against apoptosis but down-regulates the expression of the bcl-2 gene. Exp Cell Res 1993; 209: 367-374.
21. Flanagan L, Packman K, Juba B i wsp. Efficacy of Vitamin D compounds to modulate estrogen receptor negative breast can-cer growth and invasion. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 84:
181-192.
22. Hansen CM, Frandsen TL, Brunner N i wsp. 1 alpha,25-Dihy-droxyvitamin D3 inhibits the invasive potential of human bre-ast cancer cells in vitro. Clin Exp Metastasis 1994; 12: 195-202.
23. Konety BR, Lavelle JP, Pirtskalaishvili G i wsp. Effects of vita-min D (calcitriol) on transitional cell carcinoma of the bladder
in vitro and in vivo. J Urol 2001; 165: 253-258.
24. Young MR, Ihm J, Lozano Y i wsp. Treating tumor-bearing
mice with vitamin D3 diminishes tumor-induced myelopoie-
sis and associated immunosuppression, and reduces tumor
metastasis and recurrence. Cancer Immunol Immunother
1995; 41: 37-45.
25. Bao BY, Yao J, Lee YF. 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 sup-
presses interleukin-8-mediated prostate cancer cell angiogene-
sis. Carcinogenesis 2006; 27: 1883-1893.
26. Reichrath J, Kamradt J, Zhu XH i wsp. Analysis of 1,25-dihy-
droxyvitamin D(3) receptors (VDR) in basal cell carcinomas.
Am J Pathol 1999; 155: 583-589.
27. Reichrath J, Rafi L, Muller SM i wsp. Immunohistochemical
analysis of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in cervical car-
cinoma. Histochem J 1998; 30: 561-567.
28. Buras RR, Schumaker LM, Davoodi F i wsp. Vitamin D receptors in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 1994; 31: 191-202.
29. Madej A, Puzianowska-Kuznicka M, Tanski Z i wsp. Vitamin D receptor binding to DNA is altered without the change in its expression in human renal clear cell cancer. Nephron Exp Ne-
phrol 2003; 93: 150-157.
30. Nejentsev S, Godfrey L, Snook H i wsp. Comparative high-
resolution analysis of linkage disequilibrium and tag single
nucleotide polymorphisms between populations in the vita-
min D receptor gene. Hum Mol Genet 2004; 13: 1633-1639.
31. Carling T, Rastad J, Akerstrom G i wsp. Vitamin D receptor (VDR) and parathyroid hormone messenger ribonucleic acid levels correspond to polymorphic VDR alleles in human pa-rathyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2255¬-2259.
32. Graafmans WC, Lips P, Ooms ME i wsp. The effect of vitamin D supplementation on the bone mineral density of the femoral neck is associated with vitamin D receptor genotype. J Bone
Miner Res 1997; 12: 1241-1245.
33. Marc J, Prezelj J, Komel R i wsp. VDR genotype and response
to etidronate therapy in late postmenopausal women. Oste-
oporos Int 1999; 10: 303-306
34. Morrison NA, Qi JC, Tokita A i wsp. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature 1994; 367: 284-287.
35. Chen WY, Bertone-Johnson ER, Hunter DJ i wsp. Associations between polymorphisms in the vitamin D receptor and breast can-cer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2335-2339.
36. John EM, Schwartz GG, Koo J i wsp. Sun exposure, vitamin D receptor gene polymorphisms, and risk of advanced prostate
cancer. Cancer Res 2005; 65: 5470-5479.
37. Albertson DG, Ylstra B, Segraves R i wsp. Quantitative map-ping of amplicon structure by array CGH identifies CYP24 as a candidate oncogene. Nat Genet 2000; 25: 144-146.
38. Solomon C, Kremer R, White JH i wsp. Vitamin D resistance in RAS-transformed keratinocytes: mechanism and reversal stra-
tegies. Radiat Res 2001; 155: 156-162.

39. Khanim FL, Gommersall LM, Wood VH. Altered SMRT levels disrupt vitamin D3 receptor signalling in prostate cancer cells. Oncogene 2004; 23: 6712-6725.
40. Grant WB, Garland CF. The association of solar ultraviolet B (UVB) with reducing risk of cancer: multifactorial ecologic ana-lysis of geographic variation in age-adjusted cancer mortality
rates. Anticancer Res 2006; 26: 2687-2699.
41. Ahonen MH, Tenkanen L, Teppo L i wsp. Prostate cancer risk
and prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D levels (Finland).
Cancer Causes Control 2000; 11: 847-852.
42. Garland CF, Comstock GW, Garland FC i wsp. Serum 25-hy-
droxyvitamin D and colon cancer: eight-year prospective stu-
dy. Lancet 1989; 2: 1176-1178.
43. Tangpricha V, Spina C, Yao M i wsp. Vitamin D deficiency en-
hances the growth of MC-26 colon cancer xenografts in Balb/c
mice. J Nutr 2005; 135: 2350-2354.
44. Welsh J. Vitamin D and breast cancer: insights from animal
models. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1721-1724.
45. Grant WB, Garland CF, Holick MF. Comparisons of estimated
economic burdens due to insufficient solar ultraviolet irradiance
and vitamin D and excess solar UV irradiance for the United
States. Photochem Photobiol 2005; 81: 1276-1286."
Ostatnio zmieniony przez Lipka 2017-12-11, 23:46, w całości zmieniany 1 raz  
 
 

Aga80 
I belive I can fly


Dołączyła: 23 Gru 2006
Posty: 1999
Skąd: Cz.

Wysłany: 2017-12-11, 21:54   

Witamina D3 powinna byc suplementowana u osób zażywających leki przeciw epi... wg adań osoby takie mają niższy poziom D3
_________________
"Myśl o tym, co o Tobie myślą inni, a zawsze będziesz ich niewolnikiem" Laozi
 
 
 

asiunia_g 


Dołączyła: 19 Lip 2005
Posty: 786
Skąd: Bolesławice Świdnica

Wysłany: 2017-12-22, 16:47   

Ja po przeszczepie nie mogę brać wit. D3 i muszę unikać słońca
_________________
"Miłość jest treścią naszego istnienia.
Jeśli się jej wyrzekniemy, umrzemy z głodu pod drzewem życia, nie mając śmiałości by zerwać jego owoce."

Paulo Coelho
 
 
Wyświetl posty z ostatnich:   
Odpowiedz do tematu
Nie możesz pisać nowych tematów
Nie możesz odpowiadać w tematach
Nie możesz zmieniać swoich postów
Nie możesz usuwać swoich postów
Nie możesz głosować w ankietach
Nie możesz załączać plików na tym forum
Możesz ściągać załączniki na tym forum
Dodaj temat do Ulubionych
Wersja do druku

Skocz do:  

Ładowanie strony... proszę czekać! designed by szpak fixing Program do sklepu